Nat Cancer | 中山大学崔隽团队发现癌症铁死亡疗法新靶点

该研究揭示了S-棕榈酰化通过谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)调节铁死亡的关键作用。研究发现含有锌指DHHC结构域的蛋白8 (zDHHC8)在Cys75处棕榈酰化GPX4，从而增强肿瘤细胞对铁死亡的抗性。通过小分子药物筛选，确定了PF-670462，这是一种zDHHC8特异性抑制剂，可促进zDHHC8的降解，从而减弱GPX4棕榈酰化并增强铁死亡敏感性。PF-670462对zDHHC8的抑制促进了CD8+细胞毒性T细胞诱导的肿瘤细胞铁死亡，从而提高了癌症免疫治疗的功效。该发现揭示了zDHHC8–GPX4轴在调节铁死亡中的突出作用，并强调了zDHHC8抑制剂在抗癌治疗中的潜在应用。