专家点评Cell | 酸性pH调控炎症反应：周旭等揭示BRD4转录凝聚物作为细胞内pH传感器的功能机制

本研究揭示了炎症过程中酸性环境如何通过pH依赖性机制调控炎症反应，首次发现BRD4凝聚体可作为细胞内pH传感器，从而以基因特异性表达方式调控巨噬细胞的炎症强度。研究团队在LPS刺激的小鼠模型和体外培养的巨噬细胞中均检测到炎症相关的酸性pH变化，并通过RNA-seq与线性去卷积模型识别出三类对pH响应不同的LPS诱导基因。研究发现，酸性pH通过破坏BRD4凝聚体的形成来调控特定基因的表达，且这一过程可逆。BRD4的IDR区段中的组氨酸是酸敏感性调控的关键，其质子化可改变蛋白质相互作用，破坏凝聚体的形成。此外，BRD4还通过调控糖代谢促进局部酸化，构成一个炎症-代谢耦合的负反馈调控回路，限制过度炎症。这一机制为理解免疫系统如何根据组织微环境进行动态响应提供了新视角，并为开发靶向细胞内pH和BRD4结构的新型抗炎药物提供理论依据。