南京大学李金波/张艳Angew：串联活化的PROTAC前药用于实现肿瘤生物标志物驱动的近红外光蛋白水解

本文介绍了南京大学李金波教授和张艳教授设计的串联可激活型PROTAC前药（TAP）策略，用于实现肿瘤特异性蛋白降解。该策略通过串联锁定连接体和肿瘤归巢环肽对PROTAC进行笼化，包含单线态氧可切割部分、近红外光敏剂和组织蛋白酶B可切割的二肽底物。TAP的蛋白水解活性最初是关闭的，但肿瘤生物标志物酶CatB和近红外光能序贯开启其活性，确保PROTAC在肿瘤中实现特异性癌蛋白靶点降解。实验结果表明，TAP可在CatB和近红外光协同作用下对含溴域蛋白4（BRD4）进行肿瘤选择性降解，并与光动力治疗（PDT）产生协同作用，抑制肿瘤生长。该研究提出的串联激活方法实现了时空可控的蛋白水解，降低PROTAC的非肿瘤毒性。