JCI | 中国科学院生物物理研究所卜鹏程课题组与合作者共同揭示调控PRMT5-MEP50异八聚体组装的重要机制

背景：结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，肝转移是导致患者预后差的关键因素。蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT5需与MEP50形成异八聚体才具有酶活性，但其组装调控机制尚不明确。研究目的：揭示调控PRMT5-MEP50异八聚体组装的关键机制及其在结直肠癌进展中的作用。研究发现未被表征蛋白C6orf223通过其N端正电荷精氨酸区域与PRMT5的负电荷凹槽静电结合，并通过二硫键形成二聚体促进PRMT5-MEP50复合体组装。通过细胞实验和小鼠模型证实C6orf223能促进结直肠癌生长转移，且该功能依赖其对PRMT5活性的调控。研究进一步解析出"C6orf223→PRMT5激活→H4R3me2s富集→GATA5下调→WWTR1/FGFR1/CLU上调"信号通路。结论：该研究首次阐明C6orf223促进PRMT5-MEP50组装的分子机制，发现新的结直肠癌调控轴，并开发出具有靶向性和安全性的siC6orf223@tHFn(+)纳米递送系统，为结直肠癌精准治疗提供新策略。