J. Am. Chem. Soc. | 吲哚醌类HAP-TAC缺氧条件下选择性降解靶蛋白

本文针对PROTACs在临床应用中存在的靶向毒性和脱靶效应问题，提出开发低氧激活PROTACs前药（HAP-TACs）的创新策略。研究背景显示，实体瘤特有的低氧微环境为选择性药物激活提供了理想条件。研究目的旨在利用吲哚醌生物还原基团开发新型HAP-TACs，通过在VHL配体上连接吲哚醌基团（IQ-VHL），使其在常氧条件下保持稳定，在低氧环境中经酶催化还原后释放活性PROTAC。实验结果表明，IQ-VHL在低氧条件下能选择性释放活性PROTAC MZ1，并在A549细胞中实现BRD4的几乎完全降解（98%），而在常氧条件下仅引起轻微降解，展现出显著的环境选择性。结论表明该研究成功解决了低氧激活PROTACs的稳定性与选择性难题，为扩大PROTACs治疗窗口、降低靶向毒性提供了有效策略，具有重要的临床应用价值。