ACS Cent. Sci. | 分子工程化配体介导的溶酶体滞留驱动膜蛋白精准降解

背景：膜受体功能失调与多种疾病相关，传统抑制剂对持续激活的受体变构体疗效有限，靶向蛋白降解策略受到关注，但现有溶酶体靶向嵌合体依赖转运受体，存在应用限制。研究目的：开发一种不依赖溶酶体转运受体的膜蛋白降解新策略，通过分子工程化配体介导溶酶体滞留，实现精准降解。结论：利用吗啉、二甲基乙胺或低聚PEG等酸敏分子构建的配体，能在溶酶体酸性环境下发生亲水性转化，增强膜受体内吞后的溶酶体滞留与降解；该策略结构简单、模块化强，对PD-L1等多种膜受体有效，并在肿瘤模型中展示抗肿瘤效果，为膜蛋白降解提供了新思路。