J. Am. Chem. Soc. | 二氧唑酮作为掩蔽异氰酸盐电亲试剂用于赖氨酸反应性分析

背景：95%的人类蛋白质因缺乏配体结合位点而难以作为药物靶点，现有共价策略主要针对半胱氨酸，但其在蛋白质组中占比低且位置不关键。赖氨酸占比更高且富集于重要区域，是潜在的共价靶点，但现有氨基反应性探针存在稳定性差和覆盖范围有限的问题。研究目的：开发新型反应弹头，实现更稳定、可调控的赖氨酸反应性分析，以拓宽药物可及蛋白范围。结论：作者利用二氧唑酮作为掩蔽异氰酸盐电亲试剂，构建了探针库，其中ZSH-1023表现出高效反应性；通过化学蛋白质组学分析，鉴定到大量赖氨酸位点，包括传统方法未发现的独特靶点，并验证了其功能相关性；进一步基于二氧唑酮的化合物成功鉴定出药物不可及蛋白靶标，并针对BTK激酶开发了抑制剂，为药物靶点挖掘和共价药物设计提供了新工具。