Adv Sci丨蓝贤江团队联合孔祥谦团队以及罗成课题组报道了一种具有治疗β型地贫潜能的新型DNMT1特异性小分子抑制剂

背景：β-地中海贫血症是一种由HBB基因突变导致的单基因遗传病，其特征是β-珠蛋白合成不足，导致无效造血和严重并发症。目前，通过药物重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的表达是一种有效的治疗策略。研究目的：研究团队旨在开发一种新型、高效且低毒的DNMT1特异性小分子抑制剂，以通过诱导HbF表达来治疗β-地中海贫血症。结论：研究报道了一种名为DMT207的新型DNMT1特异性小分子抑制剂。该抑制剂能特异性结合DNMT1，使其稳定在催化失活构象并促进其降解，从而高效、低毒地诱导HBG1/2启动子区去甲基化和HbF合成。在疾病模型小鼠中，DMT207有效提升了血红蛋白水平，促进了红细胞成熟，并减轻了脾肿大等症状，展现出良好的耐受性和治疗潜力，为开发更安全的β-地中海贫血症疗法提供了有力的临床前依据。