Adv Sci | 杭州医学研究所覃江江等团队基于HSP70互作组的蛋白水解靶向嵌合体用于铁死亡依赖性癌症治疗

背景：靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴的治疗策略，铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡形式，与癌症治疗密切相关。GPX4是调控铁死亡的关键蛋白，但传统小分子抑制剂面临选择性低、药代动力学差等挑战。研究目的：本研究旨在开发一种新型的HSP70相互作用组介导的蛋白水解靶向嵌合体（HSP70-PROTAC），以高效降解GPX4等靶蛋白，诱导铁死亡并用于癌症治疗。结论：研究成功设计出HSP70-PROTAC分子GDAz-3，该分子可通过泛素-蛋白酶体降解途径和分子伴侣介导的自噬双通路高效降解GPX4，选择性诱导人纤维肉瘤细胞铁死亡，并在小鼠模型中显示显著抑瘤效果且毒性低。该技术还成功降解了BRD4蛋白，并在CRBN/VHL缺失的细胞中保持活性，克服了传统PROTAC的耐药性和应用局限，为靶向蛋白降解提供了新策略。