Cell | GPX4蛋白中的“鳍环样结构”能够保护神经细胞免受铁死亡

背景：神经元进行性丧失是神经退行性疾病的共同特征，GPX4是调控铁死亡的关键硒蛋白酶，其致病性变异与Sedaghatian型脊椎干骺端发育不良（SSMD）相关，该病以严重神经退行和骨骼异常为特点。研究目的：探究GPX4 R152H错义突变导致早发性神经退行的致病机制。结论：研究发现R152H突变破坏了GPX4蛋白表面一个被称为“鳍环”的疏水环状结构的稳定性，该结构是GPX4锚定于细胞膜所必需；突变导致GPX4无法有效定位在脂质过氧化发生的膜上，从而丧失清除毒性磷脂氢过氧化物的能力，引发铁死亡；利用患者来源的诱导多能干细胞分化的神经元、类器官以及转基因小鼠模型，均证实了GPX4功能丧失或R152H突变足以导致铁死亡驱动的神经退行性变，确立了铁死亡在神经退行性疾病中的核心作用，并为其作为治疗靶点提供了理论依据。