JACS｜把“环肽合成”带入分钟时代：CycloBot 自动化平台重塑化学合成范式

背景：环肽在药物研发中具有重要地位，兼具小分子的合成可控性与大分子的结构刚性和高亲和力，但传统合成方法面临头尾环化步骤困难、依赖高稀释条件和冗长反应时间、效率对序列敏感且易产生副反应等问题。研究目的：浙江大学李承喜教授团队旨在开发一种全自动、快速、高纯度的环肽合成新方法，以克服传统合成瓶颈，为环肽药物的快速发现与规模化制备提供技术支持。结论：团队设计了一种全新的二氨基烟酸（DAN）连接子，通过结构设计使两个氨基分别用于肽链延伸和环化激活，实现了温和条件下的“一键式”同步环化与树脂释放，副产物极少。在此基础上构建了全自动流动化学平台CycloBot，可在分钟尺度内完成合成，例如六肽环肽在24分钟内合成，收率达93%，粗品纯度超过95%，且几乎不发生消旋。该平台具有高度通用性，兼容多种修饰，并能实现高通量合成与生物筛选的闭环，将环肽合成从“手工艺型”转化为数字化、自动化的过程，显著提升了效率与可控性。