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Nature | 李子海团队揭开T细胞耗竭的“悖论”:并非“精疲力竭”,而是“生产过剩”引发的蛋白毒性风暴

iNature 2026-01-08 10:15
文章摘要
本研究背景为慢性感染和癌症中T细胞功能障碍(即耗竭)的机制尚不明确。研究目的是通过分析CD8+耗竭T细胞(Tex)的蛋白质组,揭示其耗竭的核心驱动因素。研究发现,Tex细胞中存在一种独特的蛋白毒性应激反应(Tex-PSR),其特征是全局翻译活性增加、蛋白质聚集体积累和自噬增强,而非传统认知的蛋白质合成减少。这种应激状态由持续的AKT信号传导驱动,并且仅破坏蛋白质稳态就足以诱导T细胞耗竭。结论表明,Tex-PSR是T细胞耗竭的标志和机制驱动因素,靶向该途径(如破坏相关伴侣蛋白)在临床前模型中能改善癌症免疫治疗效果,且患者T细胞中高Tex-PSR与较差的免疫治疗反应相关,这为癌症免疫治疗提供了新的潜在靶点。
Nature | 李子海团队揭开T细胞耗竭的“悖论”:并非“精疲力竭”,而是“生产过剩”引发的蛋白毒性风暴
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