北京大学陈鹏等合作最新Nature子刊

背景：G蛋白偶联受体（GPCRs）是关键的跨膜信号转导蛋白，但部分仍为孤儿受体，其内源性配体未知，限制了功能研究和药物开发。现有去孤儿化方法在鉴定内源性配体方面存在效率低、样本需求大或适用性有限等挑战。研究目的：北京大学陈鹏等研究者旨在开发一种普适、高效的光交联辅助GPCR去孤儿化平台，以直接从天然生物样本中捕获并鉴定孤儿受体的内源性配体，并以代谢相关孤儿受体GPR50为模型进行验证。结论：该研究成功建立了一个模块化的光交联辅助平台，利用位点特异性光交联剂实现了从复杂生物样本中界面选择性的配体捕获。通过该平台，研究者从小鼠下丘脑中鉴定出神经肽Little-LEN（L-LEN）为GPR50的内源性配体，并证实L-LEN通过Gαi信号通路调节细胞活动。在动物层面，L-LEN与GPR50协同作用，通过脑-脂肪组织对话调控能量消耗和产热，其缺失会增加小鼠进入蛰伏状态的可能性。该平台为GPCR去孤儿化提供了高效工具，而GPR50-L-LEN配对的揭示为代谢调控研究和药物发现提供了新见解。