GUT | 郝继辉/刘静团队揭示CLDN18.2靶向治疗耐药机制并提出逆转策略

背景：CLDN18.2是消化系统肿瘤中备受关注的潜在治疗靶点，但其靶向疗法在胰腺癌患者中疗效有限。研究目的：天津医科大学郝继辉教授与复旦大学刘静教授团队旨在揭示胰腺癌中CLDN18.2靶向治疗耐药的机制并探索逆转策略。结论：研究发现CLDN18.2蛋白在T204位点发生O-GlcNAc糖基化修饰，导致其胞质滞留并失去膜定位，进而驱动肿瘤恶性进展并降低靶向治疗敏感性。机制上，KRAS突变与高血糖激活己糖胺生物合成通路，促进该修饰发生。研究提出，低剂量KRAS抑制剂可抑制此修饰，使CLDN18.2重定位至细胞膜，从而增强CLDN18.2靶向治疗的敏感性，联合方案在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效果。该研究为胰腺癌的精准治疗提供了新策略。