Adv Sci | 韩泽广/王兰团队揭示Arid1a缺失加速马兜铃酸诱导肝癌发生

背景：SWI/SNF染色质重塑复合物成员ARID1A在多种癌症中高频突变，其失活突变也见于肝硬化等非恶性组织，提示其在疾病进展中被正向选择。马兜铃酸（AAs）是I类人类致癌物，其诱导的DNA突变特征在肝癌中常见。研究目的：探讨ARID1A缺失在马兜铃酸诱导肝癌发生中的作用机制。结论：肝脏特异性缺失Arid1a小鼠在马兜铃酸诱导下，肝癌发生率显著增加，发病时间提前。机制上，Arid1a缺失通过降低核苷酸切除修复相关基因表达、上调马兜铃酸代谢活化基因Nqo1，导致DNA修复缺陷和突变累积，特别是驱动基因Ctnnb1突变频率升高，从而加速肝癌发生。研究提出了“双重打击”模型，并为预防ARID1A缺陷个体的恶性转化提供了潜在策略。