Cell Reports | 浙江大学汪以真/靳明亮揭示激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体的调控新机制

背景：NLRP3炎症小体在固有免疫中起关键作用，其过度激活与多种炎症疾病相关。m⁶A是真核mRNA中最丰富的内部修饰，已知在转录后水平调控NLRP3炎症小体，但其是否以及如何通过共转录方式调控NLRP3炎症小体的激活尚不清楚。研究目的：本研究旨在探究甲基转移酶METTL3介导的m⁶A修饰在巨噬细胞NLRP3炎症小体激活过程中的调控机制。结论：研究发现，在炎症刺激下，METTL3在新生Jak1、Nlrp3及Il1β RNA上引入m⁶A修饰。YTHDF1识别Jak1 mRNA的m⁶A修饰，促进其翻译并激活JAK1-STAT3-C/EBPβ信号轴，从而启动Nlrp3/Il1β的转录；同时，m⁶A-YTHDF1轴也直接促进Nlrp3/Il1β mRNA的翻译，形成一个“转录-翻译”偶联的正反馈环路，放大炎症反应。METTL3缺失或STAT3抑制会破坏此环路，减轻小鼠脓毒症、关节炎和肥胖模型中的炎症。研究证实METTL3-m⁶A轴是调控NLRP3炎症小体激活的关键通路，可作为炎症疾病的潜在治疗靶点。