GUT | “双重窒息”肿瘤，复旦大学施思/虞先濬首次发现，KRAS与IMPDH2是一对合成致死抗癌组合

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性极强的癌症，其五年生存率仅约13%，其中超过90%的病例存在KRAS基因突变。尽管KRAS是关键的驱动因素，但针对KRAS或其下游信号通路的单一疗法临床效果有限，患者易产生耐药性，因此急需寻找新的治疗靶点和联合策略。研究目的：本研究旨在通过无偏倚的筛选，探索KRAS突变型胰腺癌的非典型代谢弱点，特别是鉴定与KRAS抑制具有合成致死效应的靶点，以增强治疗效果并克服耐药问题。结论：研究发现鸟嘌呤核苷酸的从头合成是KRAS突变驱动胰腺癌的关键代谢途径，其中关键酶IMPDH2发挥着重要作用。抑制IMPDH2会导致鸟嘌呤核苷酸不可逆地耗竭，而突变KRAS无法补偿这种耗竭，从而有效抑制肿瘤生长，并与KRAS抑制剂产生协同增效作用，为胰腺癌治疗提供了新的联合治疗策略。