JACS Au：上海药物所陆晓杰/许叶春/尹万超课题组融合DNA编码库策略驱动新冠RdRp变构共价抑制剂的发现

背景：针对SARS-CoV-2 RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）等“难成药”靶点，传统药物开发面临结合位点平坦、易突变等挑战，而变构抑制剂和共价靶向策略分别具有高选择性和增强效力的潜力，但变构位点难以预测且缺乏高效筛选手段。研究目的：本研究旨在开发一种创新的“可逆DEL与共价DEL”融合筛选方法，以发现靶向SARS-CoV-2 RdRp的变构共价抑制剂。结论：研究团队通过并行筛选可逆DNA编码化合物库（DEL）和共价DEL（CoDEL），采用“骨架融合”策略，成功发现了首个选择性共价靶向RdRp辅助蛋白nsp8上Cys114位点的变构抑制剂，该化合物在酶活和细胞模型中显示出活性，验证了其变构机制。这项工作构建了一个可推广的药物发现平台，为攻克其他“难成药”靶点提供了新策略。