Nature背靠背突破 | 谭小军/陈志坚、白晓辰/张学武共同揭示STING的全新调控机制

背景：cGAS-STING通路是细胞感知胞质异常DNA并启动先天免疫反应的核心信号轴，在抗感染、抗肿瘤及自身免疫病等多种生理病理过程中发挥关键作用。然而，经典模型无法解释为何STING必须离开内质网转运至高尔基体等囊泡结构才能完全激活。研究目的：为阐明STING激活的精确调控机制，特别是其转运依赖激活的必要条件。结论：两项《自然》背靠背研究共同揭示，内源性脂质信号分子PtdIns(3,5)P₂（磷脂酰肌醇3,5-二磷酸）是STING激活不可或缺的协同因子。研究发现，STING的完全激活需要cGAMP提供的危险信号与PtdIns(3,5)P₂提供的膜环境阈值信号双重满足。PtdIns(3,5)P₂（与胆固醇协同）直接结合STING，促进其二聚体的高阶寡聚化，从而为下游TBK1激酶的激活创造必要的分子环境。这一机制解释了STING必须从低PtdIns(3,5)P₂水平的内质网转运至高PtdIns(3,5)P₂水平的近核囊泡才能完全激活的原因，提供了避免信号误触发的安全阈值，并为相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。