iMetaMed | 南中医曹鹏组-解析蝎毒来源细胞穿膜肽调控肝脏脂质代谢的分子机制

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，其核心病理是肝细胞脂质过度蓄积。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是调控肝脏脂质代谢的关键转录因子，但其内源性抑制机制尚不明确。研究目的：本研究旨在从东亚钳蝎毒液中筛选具有抗脂肪变性活性的天然多肽，并阐明其改善MASLD的分子机制。结论：研究首次从蝎毒中鉴定出细胞穿膜肽BmK Tx-2，该肽能通过其V55残基特异性结合分子伴侣HSP90β，竞争性破坏HSP90β与PPARα之间的蛋白互作，从而解除HSP90β对PPARα核转位和转录活性的抑制，促进脂肪酸氧化，最终在多种动物模型中有效缓解肝脏脂质沉积、炎症和纤维化。这揭示了HSP90β–PPARα相互作用是MASLD治疗的潜在新靶点，并为基于天然多肽的药物开发提供了先导化合物。