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背景：手性α,α-双杂原子羧酸（DHCAs）是一类具有独特非共价相互作用潜力的“非经典”手性中心，在化学生物学与药物研发中应用前景广阔，但其高效、高对映选择性合成长期面临挑战。研究目的：开发一种通用催化策略，实现温和条件下对醇（O–H）和胺（N–H）的高对映选择性插入反应，以高效构建结构多样、手性可控的α,α-双杂原子羧酸，并探索其应用价值。结论：本研究成功利用S,S-叶立德作为前体，通过α-硫代Rh-卡宾中间体，结合手性质子穿梭催化剂（如手性Rh配合物与磷酸催化剂），首次实现了高对映选择性的O–H和N–H插入反应，高效合成了系列α,α-双杂原子羧酸。理论计算阐明了硫原子导向与手性催化剂通过非共价相互作用网络控制立体选择性的机制。所得手性砌块可转化为多种非天然氨基酸，并成功用于肽段修饰及药物分子（如喜树碱）后期功能化，显著改善了部分抗癌先导化合物的水溶性与细胞活性，为合成化学与药物发现提供了强大新工具。