iMeta | 国防科大朱律韵组-解析新型选择性剪接调控因子介导细胞内源性免疫调控机制

本研究通过全基因组CRISPR筛选技术，鉴定出功能未知基因C9ORF50作为新型选择性剪接调控因子，在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。背景上，肿瘤细胞通过内在机制介导免疫逃逸是免疫疗法的主要障碍，而RNA剪接失调在其中占据重要地位。研究目的在于系统性鉴定调控肿瘤免疫原性的关键因子，并阐明其机制。结果表明，C9ORF50编码的内在无序蛋白通过液-液相分离形成核内凝聚体，精密调控RNA剪接过程；其功能缺失导致广泛的内含子滞留，产生免疫原性双链RNA，激活RIG-I/MDA5-TBK1-IRF3天然免疫信号通路，诱导I型干扰素反应和T细胞趋化因子表达，从而重塑免疫微环境，将“冷”肿瘤逆转为“热”肿瘤。临床分析显示C9ORF50在多种恶性肿瘤中高表达且与不良预后相关，靶向C9ORF50的RNA干扰疗法可抑制肿瘤生长并与抗PD-1疗法协同。结论揭示了C9ORF50通过调控剪接保真度影响肿瘤免疫的新机制，为其作为免疫治疗新靶点奠定了理论基础。