预见并拦截耐药！Nature：胚系BRCA2突变“预定”乳腺癌耐药结局——双重机制驱动RB1缺失，PARP抑制剂是更优解

背景：抗癌治疗耐药通常由多种基因组机制驱动，遗传性致病性变异如胚系BRCA2突变会增加患癌风险并塑造肿瘤初始环境，但其对肿瘤后续进化及耐药性的影响尚不明确。研究目的：通过大规模临床基因组分析，探究胚系BRCA2突变如何影响乳腺癌的耐药进化轨迹，特别是对CDK4/6抑制剂耐药的机制。结论：研究发现胚系BRCA2突变通过双重机制（RB1半合子状态和持续同源重组缺陷）驱动RB1缺失，导致CDK4/6抑制剂耐药；PARP抑制剂在临床前模型和临床数据中表现更优，可能预防RB1缺失并延缓耐药，为携带该突变的患者提供了更优治疗策略。