Nature Biomedical Engineering：“三脚架样”肺靶向脂质！

背景：mRNA疫苗和基因编辑疗法的临床成功依赖于脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，但针对肝外组织（尤其是肺部）的高效、选择性递送载体仍十分缺乏。研究目的：开发新型肺靶向脂质并阐明其构效关系，以提升肺部基因递送的效率与选择性。结论：研究通过合成并筛选444种季铵脂质，确定了具有“三脚架状”结构（一个季铵胺头部、三条长烷基链和一条短链）的肺靶向脂质。其中先导脂质1A7B13构建的LNPs在mRNA递送和CRISPR-Cas9基因编辑效率上分别比基准DOTAP LNPs提升25.5倍和9.2倍，肺部选择性超过90%。机制研究表明，该结构通过促进内体逃逸和吸附血浆中的玻连蛋白实现内源性肺靶向。在急性肺损伤模型中，递送IL-10 mRNA展现出良好的治疗效果，证实了其治疗潜力和生物安全性。