破解免疫耐受难题，登上Science！

背景：肿瘤相关抗原（TAA）是癌症免疫疗法的潜力靶点，但中枢免疫耐受导致针对这些自身抗原的天然T细胞受体（TCR）亲和力低、功能弱。研究目的：开发一种创新的TCR工程化策略，在不改变TCR精细特异性或增加脱靶风险的前提下，增强其对肿瘤自身抗原的响应能力。结论：研究团队通过“TCR turbocharging”三步法，在TCR的互补决定区引入关键热点突变（如S32Mα），成功增强了TCR的“捕捉键”行为，延长了其与抗原肽-MHC复合物在受力下的键合寿命。这显著提升了T细胞的活化、效应功能、抗肿瘤效力及抗耗竭能力，并在小鼠模型中完全抑制了肿瘤生长。该策略为克服免疫耐受、开发更安全的TCR-T疗法提供了新思路。