ACS Nano：时空可控的铜生物正交激活可实现肿瘤导向的双硫死亡

背景：双硫死亡是一种新发现的程序性细胞死亡途径，其关键调节因子SLC7A11在肿瘤细胞中常过表达，使其在肿瘤治疗中具有潜力，但如何实现肿瘤细胞选择性诱导仍具挑战。研究目的：为开发一种肿瘤特异性的双硫死亡诱导策略，研究者利用铜触发的生物正交反应，设计了一种由铁蛋白封装大黄酸-炔的铜复合物（Cu/rhein），并与叠氮-钌-芳烃（Ru−N₃）共处理，通过铜（I）催化的叠氮-炔环加成反应在肿瘤细胞内生成细胞毒性产物Ru-rhein。结论：Ru-rhein通过下调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），降低葡萄糖和NADPH水平，导致二硫键异常积累，从而诱导双硫死亡；同时，铜离子积累促进铜死亡，协同增强治疗效果。在荷瘤小鼠模型中，该策略显示出显著的体内疗效，为肿瘤特异性治疗提供了新方法。