Science | 新型传感器揭示调控核内α-酮戊二酸水平和染色质甲基化的新通路

背景：α-酮戊二酸（αKG）是细胞代谢中的重要中间产物，也是TET家族DNA去甲基化酶和组蛋白去甲基化酶的必需底物，其水平变化直接影响DNA和组蛋白甲基化状态，与癌症等疾病密切相关。然而，由于缺乏特异性检测哺乳动物细胞核内αKG水平的工具，调控核内αKG的分子机制尚不清楚。研究目的：开发一种能够检测核内αKG的转录生物传感器，并利用该工具结合CRISPR-screen筛选，揭示调控核内αKG水平的关键因子及其对染色质甲基化的影响。结论：研究人员借鉴蓝细菌αKG感应机制，开发了αKG-ON生物传感器，可特异性地将核内αKG水平变化转化为GFP信号。通过CRISPR-screen，鉴定出GPT2和SLC25A11是维持核内αKG水平的关键调控因子，其中线粒体GPT2转氨酶催化生成αKG，SLC25A11将其转运至细胞质并进入细胞核，促进染色质去甲基化。在GPT2缺陷症小鼠模型中，发现脑组织出现组蛋白高甲基化和神经发育基因表达异常，而外源dm-αKG处理可逆转这些表型。本研究不仅提供了直接检测核内αKG的新工具，还揭示了线粒体-细胞核αKG供应通路，为理解αKG的表观遗传调控及遗传性代谢疾病致病机制提供了新视角。