Science | mIDH1抑制剂激活肿瘤免疫的机制研究

本文主要研究了mIDH1抑制剂如何通过激活肿瘤免疫机制来对抗肿瘤。文章首先介绍了IDH1/2酶的突变在多种恶性肿瘤中的普遍性，以及这些突变如何通过生成致癌代谢产物R-2HG影响免疫功能。研究团队发现，mIDH1抑制剂AG120能够增加CD8+ T细胞在肿瘤组织的浸润，并通过RNA-seq分析揭示了AG120上调了干扰素IFN通路及抗病毒过程相关基因的表达。进一步的研究表明，AG120通过降低全局DNA甲基化水平，特别是转座子元件区域的甲基化，上调了内源性逆转录病毒ERV的表达，从而产生双链DNA并激活cGAS感知器，诱导干扰素介导的免疫反应。此外，研究还发现mIDH1肿瘤中cGAS水平较低，AG120治疗能够重新激活cGAS表达，增强免疫反应。总体而言，该研究揭示了mIDH1抑制剂通过调节DNA甲基化和病毒应答基因表达，激活肿瘤免疫的新机制。