Angew. Chem. Int. Ed. | 可调控结构多价靶向嵌合体的从头设计—用于肿瘤靶向PD-L1降解与癌症免疫治疗

本研究通过合理设计聚合物基多价靶向嵌合体（multi-TACs），实现了肿瘤选择性的PD-L1膜蛋白降解。该体系采用可逆加成-断裂链转移（RAFT）共聚法，将亲水性聚乙二醇（PEG）片段、酸可电离叔胺基团与小分子PD-L1配体BMS-1共聚合成。通过调控叔胺片段比例、蛋白配体摩尔分数及配体-主链间隔基长度，所获multi-TACs可在宽pH范围内实现两亲性-疏水性的急剧转变。在高于肿瘤微环境酸度的pH条件下，multi-TACs自组装为胶束纳米颗粒（NPs），叔胺基团与PD-L1配体被包裹在疏水核内，此时几乎不引发蛋白降解；而在酸性条件下，叔胺基团质子化导致NPs解离，暴露PD-L1配体。活化后的multi-TACs通过结合PD-L1胞外域，经吸收介导的内吞作用诱导PD-L1内化，最终在多种癌细胞系中实现溶酶体途径的PD-L1降解。经优化设计的GG56体系整合了基质金属蛋白酶2（MMP-2）敏感型PEG片段与pHe响应模块，在体外和体内实验中均展现出最优的PD-L1降解效率与抗肿瘤性能。