Science Bulletin | 中国科学技术大学王雪娟团队合作剖析ATR激酶临床候选小分子抑制剂的结合机制及特异性结构基础

本研究由中国科学技术大学王雪娟团队与蔡刚团队合作，解析了人源ATR-ATRIP激酶复合体结合临床候选抑制剂VE-822和RP-3500复合物的三维结构，整体分辨率达3 Å。研究揭示了小分子抑制剂的结合机制及其特异性来源，为抗肿瘤ATR抑制剂的理性设计提供了坚实的结构基础。通过BacMam系统在哺乳动物细胞中高效表达ATR-ATRIP复合体，结合氧化石墨烯膜辅助冷冻电镜技术，成功获得了ATR-ATRIP结合多种小分子抑制剂或ATP类似物的复合物结构，分辨率最高达2.75 Å。研究还发现VE-822和RP-3500展现出不同的结合方式，引发了ATR活性位点发生了不同的构象变化。这一成果为理解ATR的调控机制和开发高效、高选择性的靶向ATR的小分子抗肿瘤抑制剂提供了重要依据。