PNAS | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李振斐与合作者实现基于靶点3βHSD1结构的ARPI耐药性前列腺肿瘤干预分子设计

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，靶向雄激素-雄激素受体信号通路的激素治疗虽有效，但药物耐受问题不可避免。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李振斐课题组联合多个研究团队，基于前列腺肿瘤治疗全新靶点3βHSD1的三维结构，开发了新型抑制剂HEAL-116。该抑制剂兼具优越的抑制效力和良好的药代动力学特性，为克服二代抗雄药物耐药性提供了新策略。研究通过整合蛋白质结构预测、分子动力学模拟及量子化学计算等技术，构建了3βHSD1的高精度三维结构模型，并揭示其催化机制和底物结合口袋特征。体外和体内实验证实，HEAL-116能有效抑制3βHSD1活性，且与二代抗雄药物联用时呈现协同增效作用。该研究为前列腺癌耐药性治疗提供了全新策略，并为3βHSD1靶向治疗的临床应用奠定了基础。