Nature | 利用体内突变揭示人类增强子的功能

本研究通过体内突变和机器学习的方法，系统地解析了人类发育相关增强子的功能位点。研究背景是转录增强子通过结合转录因子调控基因表达，但对其功能序列特征的理解仍有限。研究目的是揭示增强子中序列特征与其体内活性模式的关系。研究人员选择了七个在脑、心脏、四肢和面部发育过程中活跃的增强子，构建了超过1700只转基因小鼠，对应超过260个经过诱变的增强子等位基因。结果显示，超过69%的12碱基对块对增强子体内活性是必需的，且增强子中序列特征密度很高。研究还发现增强子中存在功能上冗余的碱基对块，以及“阿喀琉斯之踵”碱基对块。此外，研究人员开发了基于染色质可及性数据的预测模型，能有效识别增强子中的功能基序并预测突变对增强子功能的影响。结论表明增强子中存在大量功能上必需的序列特征，这些特征通过多种机制影响增强子活性，为理解和解释人类非编码变异提供了重要工具。