PNAS丨四川大学巩长旸研究构建了一种多功能免疫调节纳米CRISPR转换器，可增强肿瘤对免疫系统的敏感性与可视性

本研究由四川大学巩长旸团队发表在PNAS上，旨在解决免疫检查点阻断（ICB）疗法中肿瘤细胞对免疫系统的耐受性问题。研究通过构建一种多功能免疫调节纳米CRISPR转换器（SWITCH），靶向PD-L1和PCSK9基因位点，将肿瘤免疫耐受状态转化为免疫敏感状态。SWITCH系统通过聚乙二醇化修饰、酸触发型pH低插入肽（pHLIPs）和透明质酸与CD44受体的相互作用，延长血液循环时间并增强肿瘤靶向能力。在肿瘤细胞内，SWITCH通过酶响应性解组装、电荷反转和溶酶体逃逸，高效敲除PD-L1和PCSK9基因，阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路并恢复MHC-I介导的抗原呈递功能。实验结果表明，SWITCH在抑制原发性、对侧及复发性肿瘤生长方面表现出卓越功效，为克服肿瘤免疫耐受及增强ICB疗效提供了新策略。