J. Am. Chem. Soc. | 酶激活的“糖衣”PROTAC

本文介绍了一种新型酶激活的"糖衣"双功能降解剂（SCP）。传统PROTAC分子因广泛表达E3连接酶可能导致全身毒性，作者基于前期开发的cyclimids降解子，通过在肽样侧链引入O-GlcNAc保护基团，设计出可被O-GlcNAcase（OGA）特异性激活的降解剂。研究通过冷冻电镜解析了三元复合物结构，证实O-GlcNAc修饰会阻断CRBN结合。体外实验表明糖基化SCP的活性被抑制，经OGA处理后恢复。细胞实验证明SCP在OGA高表达细胞中能有效降解BRD4，且降解能力受营养条件和OGA抑制剂调控，在不同细胞系中呈现组织特异性差异。该技术实现了代谢环境响应的靶蛋白降解，为降低PROTAC全身毒性提供了新策略。