Nat. Chem. Biol. | 小核 RNA 增强哺乳动物转录本的 RNA 碱基编辑

背景：基因编辑领域正从CRISPR等多组分系统转向微创单组分引导RNA支架技术，用于纠正RNA水平的单碱基突变，特别是由提前终止密码子（PTC）引起的遗传疾病，如囊性纤维化。当前策略如剪接转换反义寡核苷酸或工程化tRNA存在覆盖范围有限或缺乏特异性问题。研究目的：开发基于内源性U snRNA的RNA碱基编辑系统，以增强腺苷到肌苷（A>I）和尿苷到假尿苷（U>Ψ）编辑效率，解决ADAR系统对UAG基序偏好强、H/ACA盒snoRNA核仁定位限制等不足。结论：A>I snRNA系统通过U7smOPT骨架与引导序列融合，在高外显子数量基因、长链非编码RNA和前体mRNA剪接位点编辑中效率优于传统cadRNA，且脱靶效应和剪接干扰更小；U>Ψ snRNA系统融合H/ACA盒snoRNA与U7smOPT骨架，无需DKC1过表达即可提升假尿苷化效率，在囊性纤维化模型中成功救援CFTR mRNA表达。两种系统均具核定位持久性、高特异性及微创优势，为遗传疾病治疗提供新工具。