Mol Cell | PARP1自修饰不仅促进冈崎片段的正确处理，还限制复制叉速度

本文研究PARP1自修饰在DNA复制与修复中的功能机制。背景方面，PARP抑制剂通过阻断PARP1催化活性治疗同源重组缺陷癌症，但抑制自修饰与非自修饰的机制差异尚不明确。研究目的为通过构建自修饰缺陷但保留催化活性的PARP1突变体（4SA），解析自修饰在DNA复制中的特异性作用。实验发现：1）自修饰缺陷导致PARP1从DNA损伤位点解离延迟，引发过度ADP-核糖基化，但不影响修复因子XRCC1/LIG3的招募；2）自修饰通过限制复制叉速度防止复制应激，4SA突变体复制叉失控性加速；3）自修饰参与冈崎片段处理，其缺失与FEN1抑制产生协同致死效应。结论表明，PARP1自修饰通过调控复制叉进程和促进冈崎片段成熟维持基因组稳定性，为PARP抑制剂毒性机制提供新见解。