Adv Sci | 上海交通大学韩泽广/王兰发现马兜铃酸诱导肝肿瘤发生的潜在新机制

本研究探讨了ARID1A缺陷在环境致癌物马兜铃酸I（AAI）诱导肝肿瘤发生中的作用机制。背景方面，ARID1A作为SWI/SNF染色质重塑复合物的关键亚基，在多种癌症中高频突变，但其在环境致癌物触发肿瘤发生中的具体机制尚不明确。研究目的旨在阐明ARID1A缺失如何协同AAI驱动肝脏肿瘤发生。通过肝脏特异性Arid1a缺陷小鼠模型，研究发现AAI暴露显著加速肝癌发生，并诱导Ctnnb1基因特异性剪接突变导致β-连环蛋白激活。机制上，Arid1a缺陷通过抑制核苷酸切除修复相关基因表达和上调AAI代谢酶Nqo1，形成DNA修复受损与遗传毒性增强的"双重打击"效应。结论表明，ARID1A作为环境致癌物的防御因子，其缺失会通过β-连环蛋白突变和DNA修复缺陷协同促进AAI的肝致癌作用，为ARID1A突变高危患者的精准预防提供了理论依据。