Cell | 山东大学孙金鹏团队揭示CCKBR偏向性信号调控机制为阿尔茨海默病治疗提供新策略

背景：学习和记忆功能受神经肽信号调节，胆囊收缩素（CCK）是大脑中含量丰富的神经肽之一，其B型受体（CCKBR）对学习记忆至关重要。内嗅皮层是CCK富集区，也是阿尔茨海默病（AD）早期病理特征出现的脑区。研究目的：探究AD进程中CCKBR活性的动态变化及其不同下游G蛋白信号通路（Gs、Gq、Gi）的功能，解析CCK8s激活CCKBR的分子机制，并开发具有治疗潜力的偏向性激动剂。结论：研究发现AD患者脑脊液中CCKBR介导的Gq信号活性降低而Gi活性升高。通过解析CCK8s与CCKBR及三种G蛋白的复合物结构，团队成功开发了Gq偏向性激动剂3r1。在动物模型中，3r1通过激活CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10信号轴，显著改善空间学习记忆能力，减少Aβ斑块沉积和Tau蛋白磷酸化，为AD的精准治疗提供了新策略。