JACS | 光控靶向蛋白质降解新策略：利用钌(II)光敏剂精准靶向耐药酶NDM-1

背景：抗生素耐药性，尤其是革兰氏阴性菌中的新德里金属-β-内酰胺酶1（NDM-1）耐药酶，是临床治疗的重大挑战。现有靶向蛋白降解技术多依赖真核细胞的泛素-蛋白酶体系统，难以直接应用于原核生物。研究目的：开发一种不依赖宿主降解系统的光控靶向蛋白降解新策略（LAMP-D），利用钌(II)基异双功能分子实现对NDM-1的高效、特异性降解，以逆转细菌耐药性。结论：研究成功设计并合成了首个LAMP-D分子Ru1，该分子通过靶向配体与NDM-1特异性结合，在光照下激活钌(II)光敏核心产生单线态氧，对NDM-1活性位点附近的Ω-loop区域造成局域氧化损伤，导致蛋白降解。实验证实Ru1在光照下对NDM-1的抑制效能提升超过100倍，在活菌中与美罗培南联用可显著逆转耐药表型，且无细胞毒性。该策略为对抗抗生素耐药性提供了全新路径，并拓展了靶向蛋白降解在微生物感染领域的应用。