Cell Res | 破解阿片受体“信号密码”：浙江大学张岩团队揭示GPCR信号调控新机制

背景：μ-阿片受体（μOR）是治疗疼痛等疾病的关键GPCR靶点，但其激活会通过不同G蛋白和β-arrestins引发不良反应，如呼吸抑制和成瘾。目前μOR与Gz和β-arrestins复合物的结构细节尚不明确，阻碍了对信号传导机制的全面理解。研究目的：浙江大学张岩团队旨在通过结构生物学和药理学方法，揭示μOR信号特异性和可塑性的分子基础，特别是跨膜螺旋1（TM1）在调控下游信号中的作用。结论：该研究解析了μOR-Gz和μOR-βarr1复合物的冷冻电镜结构，发现TM1的构象异质性（向外位移促进G蛋白募集，向内缩回稳定βarr1结合）变构驱动了下游信号选择。研究确定了TM1融合袋作为调控关键，为设计具有特定信号偏好的镇痛药物提供了新途径。