Adv Sci丨解锁表观遗传与细胞机械力学调控骨骼肌发育与再生的核心机制

背景：骨骼肌再生是一个高度协调的过程，依赖于肌肉干细胞（MuSCs）的定向分化，其命运受复杂的表观遗传与转录网络调控。超级增强子（SEs）是调控细胞命运与组织再生的核心表观遗传元件，而细胞机械力（如细胞外基质硬度和细胞张力）可通过调节SE活性重塑表观遗传景观，但其核心机制尚不明确。研究目的：该研究旨在揭示TPM1基因超级增强子（TPM1_SE）在骨骼肌再生中的核心、保守性作用，阐明其通过整合表观遗传调控与细胞机械力学信号协同促进肌肉生成的新机制。结论：研究发现TPM1_SE在物种间（牛、小鼠、人）进化保守，通过TEAD4介导的染色质环化驱动线性TPM1 mRNA（小鼠）或环状RNA CircTPM1（牛）的表达，进而协调肌管形成过程中的细胞骨架重组。TPM1_SE与NKX2.2相互作用激活PI3K/AKT力学敏感信号通路，CircTPM1可直接结合MYH10增强肌动球蛋白组装。TPM1_SE的缺失会损害MuSCs分化、降低细胞刚度并延缓肌肉再生。该研究确立了TPM1_SE作为整合表观遗传与生物力学输出的进化保守枢纽，深化了对肌肉生成机制的理解，为肌肉退行性疾病治疗和畜牧业肉质改良提供了新理论依据和潜在靶点。