Nat Commun | 清华大学蒯锐/张从刚报道沉默PCSK9增强天然免疫激活的分子机制及重塑机体STING时空激活特征的方法

背景：cGAS-STING信号通路是核心的天然免疫抗病毒防御机制，但其激动剂在临床试验中面临抗肿瘤有效性不足和严重不良反应（尤其是肝脏毒性）的双重挑战。研究目的：清华大学蒯锐/张从刚课题组旨在探究STING激动剂安全性与有效性问题的解决方案，并揭示相关分子机制。结论：研究发现胆固醇代谢关键调控因子PCSK9是cGAS-STING通路的新型负调控因子，它通过竞争性结合共同货运受体SURF4，优先于STING从内质网转运至高尔基体，从而限制STING的过度激活。基于PCSK9在肝脏高表达的组织分布特征，研究团队设计了共装载PCSK9 siRNA和低剂量STING激动剂的脂质纳米颗粒。该制剂经系统给药后，能在肿瘤部位实现PCSK9的高效沉默并强力激活STING，同时在肝脏中因PCSK9残留表达而抑制STING的脱靶激活，从而在动物模型中实现了安全有效的癌症免疫治疗。