Angew. Chem. Int. Ed.|离子化纳米PROTAC突破内体滞留，增强LRG1降解与肿瘤抑制

背景：亮氨酸富集α-2糖蛋白1（LRG1）是一种在多种恶性肿瘤中高表达的分泌型糖蛋白，能促进病理性血管生成和肿瘤进展，是潜在治疗靶点。现有抗体疗法无法有效清除胞内LRG1前体或阻断自分泌环路。纳米PROTACs虽具优势，但常因内体滞留而难以将降解组件递送至细胞质，限制了其疗效。研究目的：设计并构建一种含pH响应型三级胺基序的离子化纳米PROTAC（i16-ETNC），以协同增强细胞摄取和促进内体逃逸，实现LRG1的高效胞内降解，并评估其抗肿瘤效果。结论：i16-ETNC通过质子海绵效应有效克服内体滞留，在体外和体内均能高效降解LRG1，抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，并显著抑制小鼠肿瘤生长，且表现出良好的安全性。该研究为LRG1阳性肿瘤治疗提供了新策略，并建立了可推广的离子化纳米PROTAC设计框架。