Nat Neurosci：进一步理解AD的发病机制——致病性ApoE4加剧毒性脂质积累，破坏溶酶体与线粒体

背景：阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，载脂蛋白E（ApoE）是其最强的遗传风险因子，其中ApoE4显著增加AD风险，而ApoE2和ApoE3 Christchurch变异体具有保护作用，但不同亚型导致不同疾病结局的机制尚不清楚。研究目的：本研究旨在探究不同ApoE亚型如何通过调控脂质代谢影响神经元健康及AD发病机制。结论：研究发现，保护性ApoE亚型（ApoE2/ApoE3Ch）能通过ABCA7优先清除神经元中的毒性过氧化脂质，缓解氧化应激并抑制铁死亡，从而维持溶酶体功能；而致病性ApoE4则无法有效清除过氧化脂质，导致毒性脂质积累，加剧脂质过氧化，破坏溶酶体与线粒体功能，促进神经元死亡。这一机制超越了传统的Aβ中心理论，为靶向脂质代谢或铁死亡通路的AD治疗提供了新方向。