PNAS | 生长抑素受体 SSTR5 非肽拮抗剂全新抑制机制助力 2 型糖尿病新药研发

背景：生长抑素受体SSTR5是G蛋白偶联受体超家族的重要成员，在代谢调控中发挥关键作用，其非肽类拮抗剂通过促进胰岛素和胰高血糖素样肽-1分泌来改善血糖控制，在2型糖尿病治疗中具有潜力，但缺乏高分辨率结构信息限制了其理性设计。研究目的：本研究旨在通过解析非肽小分子拮抗剂与SSTR5的高分辨率三维结构，揭示其全新的受体抑制机制，为开发高选择性、低副作用的SSTR5拮抗剂提供结构基础。结论：研究团队利用冷冻电镜技术首次解析了SSTR5与两种高选择性非肽拮抗剂的复合物结构，发现拮抗剂结合后诱导细胞外环2发生显著构象重排，形成类似“盖子”的结构封闭结合口袋，这是一种全新的受体抑制模式。结构分析系统阐明了拮抗剂不同化学基团对抑制效能、亚型选择性和降低毒副作用（如hERG通道抑制）的贡献，关键残基Q2.63与N2.64主导亚型选择性。这些发现为加速新一代2型糖尿病治疗药物的理性设计提供了关键策略和工具。