PNAS|余发星/汪学非/顾远等合作揭示蛋白酶体应激调控Hippo信号通路的现象、机制及其在实体瘤治疗中的转化前景
iNature
2025-12-24 11:10
文章摘要
背景:蛋白酶体抑制剂对血液系统恶性肿瘤有效,但在实体瘤中疗效有限,其差异原因不明。YAP/TAZ的激活是癌症耐药的关键机制。研究目的:探究蛋白酶体应激是否通过Hippo通路影响YAP/TAZ活性,并评估联合抑制蛋白酶体与YAP/TAZ在实体瘤(特别是弥漫型胃癌)治疗中的潜力。结论:研究发现,蛋白酶体抑制导致RAP2泛素化失活,破坏RAP2–MAP4Ks–NF2–LATS1/2信号,从而激活YAP/TAZ,促进细胞存活和耐药性。阻断YAP/TAZ可恢复癌细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。在弥漫型胃癌模型中,联合抑制策略有效抑制了肿瘤生长,为实体瘤治疗提供了新的机制依据和转化前景。
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