Nat Chem Biol |\u00A0李祥/李歆/汪卫平/李海涛联合开发首个靶向ATAC复合物的特异性抑制剂，为肺癌治疗提供新策略

背景：蛋白质泛素化修饰是调控细胞生理过程的关键机制。Polycomb抑制性去泛素化酶（PR-DUB）复合物负责去除组蛋白H2AK119的单泛素化修饰，在转录调控中至关重要。此前研究发现其辅助亚基ASXL1的单泛素化能增强酶活性，但该修饰位点远离催化中心，其激活机制不明。研究目的：本研究旨在阐明ASXL1 K351单泛素化修饰激活PR-DUB去泛素化活性的具体分子机制。结论：研究发现ASXL1 K351单泛素化作为一种“分子胶”，通过变构效应桥接BAP1与ASXL1亚基，稳定催化口袋构象，从而在不影响底物结合亲和力（Km不变）的情况下显著提高最大反应速率（Vmax）。这一“远端变构激活”机制打破了传统泛素化调控酶活性的认知，为靶向PR-DUB相关疾病（如癌症）的药物开发提供了新思路。