Protein & Cell丨邓初夏等揭示BRCA1介导双链RNA先天免疫反应的新功能

背景：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中约60%的遗传性乳腺癌携带BRCA1或BRCA2突变。BRCA1通过同源重组修复DNA双链断裂，维持基因组稳定性。基于BRCA缺陷细胞对DNA修复的依赖性，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）被开发为靶向治疗药物，但PARP抑制剂耐药性成为临床挑战。研究目的：本研究旨在揭示BRCA1在介导双链RNA先天免疫反应中的新功能，并解析PARP抑制剂耐药的机制。结论：研究发现，PARP抑制剂可导致剪接体功能紊乱，引发双链RNA积累并激活先天免疫反应。BRCA1通过调控IRF3影响该免疫信号，其缺失会削弱PARP抑制剂诱导的免疫反应，导致耐药。联合使用双链RNA类似物poly(I:C)可有效激活该通路，增强PARP抑制剂敏感性，并在小鼠模型中提高抗肿瘤效果。