【前沿进展】Nat Chem Biol | 钟春龙/袁健团队发现 GCN5–ERK 乳酸化–磷酸化正反馈回路驱动肿瘤进展

背景：代谢重编程是癌症的重要标志，其中Warburg效应导致乳酸大量生成，传统观点视乳酸为代谢副产物，但近年研究表明乳酸在肿瘤进展中具有重要作用。研究目的：本研究旨在揭示乳酸如何通过分子机制直接驱动肿瘤进展，特别是通过GCN5–ERK乳酸化–磷酸化正反馈回路。结论：研究发现乳酸诱导ERK蛋白乳酸化，增强RAS–ERK信号通路活性；GCN5作为ERK乳酸化的“writer”，被ERK磷酸化激活，形成正反馈环路，持续放大肿瘤促生长信号。机制上，ERK乳酸化促进其与MEK解离，增强ERK二聚化和激酶活性。研究还设计出抑制ERK乳酸化的多肽分子，与化疗联用可提高肿瘤敏感性，为RAS–ERK持续激活型肿瘤的靶向治疗提供了新策略。