【前沿进展】Protein & Cell丨邓初夏等揭示BRCA1介导双链RNA先天免疫反应的新功能

背景：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中约60%的遗传性乳腺癌携带BRCA1或BRCA2突变。BRCA1通过同源重组修复DNA双链断裂，维持基因组稳定性。基于BRCA缺陷细胞对DNA修复的依赖性，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）被开发为靶向治疗药物，但PARP抑制剂耐药性成为临床挑战。研究目的：揭示BRCA1在PARP抑制剂诱导的先天免疫反应中的作用及其与耐药性的关系。结论：研究发现PARP抑制剂可导致剪接体功能紊乱，引发双链RNA（dsRNA）积累，激活类似抗病毒的先天免疫反应。BRCA1通过调控IRF3影响该免疫信号，其缺失导致IRF3下调，削弱PARP抑制剂诱导的免疫反应，从而降低BRCA1缺陷乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，导致固有耐药性。双链RNA类似物poly(I:C)能够激活该通路，增强PARP抑制剂敏感性，联合应用在小鼠体内显著提高抗肿瘤效果。